Die Phospholamban (PLN) p.Arg14del-Mutation verursacht eine dilatative Kardiomyopathie. Die molekularen Pathomechanismen sind bislang unvollständig verstanden. Patienten-Fibroblasten wurden zu humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) reprogrammiert, isogene Kontrollen mittels CRISPR/Cas9 Genom Editierung etabliert und zu Herzmuskelzellen differenziert. Patienten-spezifische hiPSC-p.Arg14del-Herzmuskelzellen zeigten eine geringere Kraft, aber wider Erwarten keine sarkoplasmatische Dysfunktion.
Anschließende Untersuchungen ergaben eine geringere Abundanz von Proteinen des endoplasmatischen Retikulums (ER), sowie ribosomaler und mitochondrialer Proteine in hiPSC-p.Arg14del-Herzmuskelzellen. Insbesondere konnten morphologische und funktionelle Veränderungen des ER/Mitochondrien-Kompartiments und Marker für oxidativen Stress nachgewiesen werden.
In Herzgewebeproben von PLN p.Arg14del Patienten konnten diese Beobachtungen verifiziert werden. Diese Studie postuliert eine pathologische Änderung des ER/Mitochondrien-Kompartiments als einen neuen Krankheitsmechanismus in Patienten mit PLN p.Arg14del Kardiomyopathie.