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Dezember 2021


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Therapeutic inhibition of RBM20 improves diastolic function in a murine heart failure model and human engineered heart tissue. Science Translational Medicine (2021) 13, 8952. DZHK authors: Michael Radke, Victor Badillo-Lisakowski, Thiago Britto-Borges, Pragati Parakkat, Judith Hüttemeister, Martin Liss, Arne Hansen, Christoph Dieterich, Michael Gotthardt.

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Patienten mit einer steifen Herzkammer können ihr Herz nicht effizient mit Blut füllen und entwickeln schließlich eine Herzinsuffizienz. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für diese weit verbreitete und tödliche Erkrankung, bei der die diastolische Füllung und nicht die systolische Kontraktion das zugrunde liegende Problem ist.

In dieser Studie haben Wissenschaftler der DZHK-Partnerstandorte Berlin, Heidelberg und Hamburg in Zusammenarbeit mit Ionis Pharmaceuticals Antisense-Oligonukleotide (ASO) entwickelt, die auf den Spleißfaktor RBM20 abzielen, um die Expression einer längeren, nachgiebigeren Isoform des Riesenproteins Titin zu induzieren. Sie untersuchten die therapeutischen Auswirkungen in einem Mausmodell der titinbedingten diastolischen Dysfunktion und in menschlichem künstlichem Herzgewebe (EHT).

Die Herunterregulierung von RBM20 durch wöchentliche ASO-Injektionen führte zu einem angepassten Titin-Splicing, einer verbesserten Herzkammerfüllung und einer Wiederherstellung der Herzfunktion mit begrenzten Nebenwirkungen. In menschlichem künstlichem Herzgewebe war die ASO-Behandlung wirksam, gut verträglich und führte zu einer verbesserten Entspannungskinetik. Insgesamt stellt diese Arbeit einen Grundsatzbeweis für die künftige Entwicklung von Spleißmodulatoren mit therapeutischem Potenzial für Patienten mit versteiftem Herzmuskel, wie z. B. bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF), dar.

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