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Dezember 2022


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Targeting myeloid cell coagulation signaling blocks MAP kinase/TGF-beta1 driven fibrotic remodeling in ischemic heart failure. DZHK-Autoren: V. Garlapati, M. Molitor, S. Finger, J. Wild, S. Karbach, T. Münzel, A. Daiber, M. Brandt, T. Gori, S. Tenzer, W. Ruf, P. Wenzel. J Clin Invest (2022). doi: 10.1172/JCI156436

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In dieser Studie dokumentierten die DZHK-Forscher um Prof. Philip Wenzel und Prof. Wolfram Ruf am Centrum für Thrombose und Hämostase am Standort Rhein-Main Proteomveränderungen im Herzen von Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF), die nicht nur einen hochregulierten MAPK-Weg zeigten, sondern auch herausragende Merkmale der Gerinnung und der Aktivierung der angeborenen Immunantwort.

Durch die Verwendung genetischer und pharmakologischer Ansätze in einem Mausmodell von IHF konnten sie zeigen, dass die MAPK-Aktivierung bei Myokardinfarkt (MI) eine myeloide Zellsignalisierung des Protease-aktivierten Rezeptors 2 (PAR2) erfordert, der mit der zytoplasmatischen Domäne des Gewebsthromboplastins (tissue factor, TF) verbunden ist. Sie wirken oberhalb der pro-oxidativen NOX2-NADPH-Oxidase, der ERK1/2-Phosphorylierung und der Aktivierung des pro-fibrotischen transforming growth factor beta1 (TGF-b1). Die Daten bieten neue Einblicke in mögliche therapeutische Targets zur Verhinderung und Behandlung der IHF, die z.B. durch den TF-Inhibitor nematode anticoagulant protein c2 (NAPC2) ausgenutzt werden können, beginnend einen Tag nach stattgehabtem MI.

Darüber hinaus identifizierten die Autoren einen Marker auf zirkulierenden Monozyten von Patienten die mit subakutem Herzinfarkt, also Risikopatienten für die Entwicklung einer IHF. Dieser Marker zeigte exakt den pro-fibrotischen Gerrinungssignalweg an, der mechanistisch entscheidend an der Entstehung der IHF beteiligt zu sein scheint. Die Arbeit kombiniert die Translation von der klinischen Entdeckung über die präklinische Target-Validierung bis hin zur Entwicklung einer diagnostischen Strategie zur Identifizierung von Patienten für gezielte Therapien nach MI.

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