Eine Vielzahl von genetischen Varianten im Stickstoffmonoxid-Signal wurde in genomweiten Assoziationsstudien mit der koronaren Herzerkrankung und dem Myokardinfarkt assoziiert. Eine solche Variante ist im GUCY1A1-Gen gelegen, das für eine Untereinheit der löslichen Guanylatzyklase (sGC), dem Rezeptor für Stickstoffmonoxid, kodiert. Während bekannt war, dass die Risikovariante zu einer verminderten Aktivität der sGC führt, blieb bislang unklar, über welchen molekularen Mechanismus und welchen Zelltyp das erhöhte Atherosklerose-Risiko vermittelt wird.
In dieser Studie untersuchten DZHK-Wissenschaftler um PD Dr. Thorsten Kessler und Prof. Dr. Heribert Schunkert am Deutschen Herzzentrum München am Standort München, welchen Einfluss ein Fehlen der sGC in Thrombozyten auf die Entwicklung der Atherosklerose hat. Unter der Verwendung eines transgenen Mausmodells, in dem die sGC nur in Thrombozyten ausgeschaltet ist, konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die Ausbildung atherosklerotischer Plaques gesteigert ist. Als molekularen Mechanismus identifizierten die Autoren eine verminderte Sekretion des Glykoproteins Angiopoetin-1 aus sGC-defizienten Thrombozyten, was in vivo sowie in vitro eine gesteigerte Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen zur Folge hatte. Diese Daten erklären nicht nur, welche Rolle die sGC in der Ausbildung atherosklerotischer Plaques spielt, sondern zeigen auch auf, dass den Thrombozyten nicht nur in der Atherothrombose sondern auch bei der Atherogenese eine entscheidende Funktion zukommt.
Die sGC ist zudem ein interessantes therapeutisches Target, da in der Klinik bereits Stimulatoren bei der pulmonalen Hypertonie und der Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Die Wissenschaftler konnten in dieser Studie zeigen, dass ein solcher Stimulator nicht nur die Angiopoetin-1-Freisetzung aus Thrombozyten steigert, sondern auch im Mausmodell die Ausbildung atherosklerotischer Plaques und die Rekrutierung von Leukozyten in die Gefäßwand reduziert.
Die Arbeit ist ein Beispiel für ein translationales Forschungsprojekt: nach der Identifikation der genetischen Variante im GUCY1A1-Gen konnten auch die molekularen Mechanismen für die Variante und die mechanistische Rolle des Gens in der Atherosklerose entschlüsselt werden. Mit der sGC-Stimulation steht zudem ein neuer Therapieansatz zur Prävention der koronaren Herzerkrankung zur Verfügung.
Januar 2023