Paper of the Month

März 2020


The histone demethylase JMJD2B regulates endothelial-to-mesenchymal transition. PNAS (2020), DZHK-Autoren: Simone F. Glaser, Andreas W. Heumüller, Lukas Tombor, Patrick Hofmann, Stefan Günther, David Hassel, Reinier A. Boon, Wesley Abplanalp, David John, Stefanie Dimmeler

Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle dabei, das Gefäßsystem aufrechtzuerhalten und es nach Verletzungen zu reparieren. Unter entzündungsfördernden Bedingungen können Endothelzellen durch einen Prozess, der Endothel-zu-Mesenchym-Übergang (Endothelial-to-mesenchymal Transition, EndMT) genannt wird, einen mesenchymalen Phänotyp annehmen. EndMT erfolgt zum Beispiel während der Entwicklung der Herzklappen oder im Erwachsenenalter, wenn eine Organfibrose oder Atherosklerose vorliegt. Forscher fanden heraus, dass unterschiedliche Zytokine und Reize an der Induktion oder Hemmung von EndMT beteiligt sind, zum Beispiel die TGF-β-Familie oder veränderte Fließbedingungen.

Markenzeichen der EndMT sind Veränderungen in der Genexpression. Dabei werden endotheliale Marker herunter- und mesenchymale Marker hochreguliert. Epigenetische Mechanismen können die Genexpression kontrollieren. Etwa durch Methylierung der DNA oder Acetylierung und Methylierung von Histonen, wodurch die Zugänglichkeit des Chromatins für die Transkriptionsmaschinerie reguliert wird.

Eine bekannte Klasse von Proteinen, die epigenetische Modifikation an Histonen verändern, sind Proteine, die eine Demethylasen JmjC-Domäne enthalten. Zu dieser Klasse gehört auch JMJD2B. Da noch nicht klar ist, ob EndMT durch Histon-Demethylasen reguliert wird, untersuchten Forscher des Deutschen Zentrums für Herz- und Kreislaufforschung (DZHK) unter Leitung von Professor Stefanie Dimmeler, Institut für Kardiovaskuläre Regeneration, Goethe-Universität Frankfurt am Main, die epigenetische Kontrolle von EndMT durch die Histon-Demethylase JMJD2B.

Die Ergebnisse ihrer Studien wurden in der renommierten Zeitschrift "Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)" am 25. Februar 2020 veröffentlicht.

Die Studie zeigt, dass die endotheliale Identität und Funktion durch die Histon-Demethylase JMJD2B epigenetisch kontrolliert wird. Dabei wird JMJD2B durch EndMT-fördernde pro-inflammatorische Bedingungen, gestörte Fließbedingungen und hypoxische Zustände aktiviert und der Erwerb eines mesenchymalen Phänotyps unterstützt.

In-vitro- und in-vivo-Befunde zeigten reduzierte Spiegel der EndMT-Induktion nach Silencing von Jmj2b in Endothelzellen und im Herzen nach akutem Myokardinfarkt. Dabei reguliert JMJD2B die Methylierungszustände des Histons H3K9 in der Promotorregion von Zielgenen. Zu diesen Zielgenen gehören zum Beispiel der mesenchymale Marker Calponin sowie Gene, die an der TGF-β-Signalkette beteiligt sind, wie AKT Serin/Threonin-Kinase 3 (AKT3) und Sulfatase 1 (SULF1).

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