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Paper of the Month

Juli 2020


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Noncanonical inhibition of caspase-3 by a nuclear microRNA confers endothelial protection by autophagy in atherosclerosis. Science Translational Medicine (2020), DZHK-Autoren: D. Santovito, L. Natarelli, M. Aslani, E. Lutgens, P. von Hundelshausen, S. Steffens, J. Duchene, R.T.A. Megens, C. Weber

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Die Atherosklerose liegt der Entwicklung von Herz- und Gehirngefäßerkrankungen zugrunde, die weltweit die Haupttodesursache darstellen. Die Erkrankung tritt vorwiegend an Gabelungen des Arterienbaums auf. Dort begünstigen Turbulenzen des Blutflusses eine Schädigung der Endothelzellen und die Rekrutierung von Entzündungszellen, die schließlich die Entwicklung von atherosklerotischen Plaques auslösen.

Endothelzellen kleiden die Gefäße aus. Sie exprimieren besonders hohe Konzentrationen von miR-126-5p, um sich vor Schädigungen zu schützen. DZHK-Wissenschaftler vom Institut für kardiovaskuläre Prävention (IPEK) am Klinikum der LMU haben jetzt eine außergewöhnliche Wirkungsweise dieses Moleküls beschrieben. miR-126-5p kann unerwartet in den Kern von Endothelzellen gelangen und unterdrückt dort durch einfache Interaktion mit dem Enzyms Caspase-3, dessen Aktivität. Caspase-3 ist für die Apoptose verantwortlich. Auf diese Weise schützt das Molekül die vaskuläre Integrität und reduziert das Ausmaß der atherosklerotischen Läsionen.

Eine hohe Scherbeanspruchung löst den mehrstufigen Prozess in den Endothelzellen aus. Dadurch bildet sich ein Molekülkomplex aus der miR-126-5p und einem RNA-bindenden Protein. Sobald miR-126-5p im Kern ist, wird das RNA-Molekül aus dem Komplex freigesetzt und bindet an ein Enzym namens Caspase-3, wodurch dessen Aktivität gehemmt wird. Caspase-3 selbst ist ein entscheidender Mediator des programmierten Zelltods (Apoptose).

Diese bisher unbekannte Funktion von miR-126-5p stellt ein neues Prinzip der biologischen Regulation dar. Gemeinsam mit einem interdisziplinären Netzwerk von internationalen Mitarbeitern und im Rahmen des Transregio-SFB TR267 und des SFB 1123 will das Team untersuchen, ob auch andere miRNAs in ähnlicher oder verwandter Weise wirken können. Darüber hinaus könnten weitere Erkenntnisse über die Mechanismen, die die Wirkung dieses Signalwegs beeinflussen, neue Optionen für die Behandlung von Gefäßerkrankungen eröffnen.

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