In Zusammenarbeit mit Gruppen in Kiel, Münster, Heidelberg, Göttingen, Essen und Köln konnten wir eine einzelne, sehr große (und eine weitere kleine) deutsche Familie mit Vorhofseptumdefekt Typ II (ASD-II) analysieren und eine neuartige, nicht-synonyme kardiale Alpha-Aktin (ACTC1)-Genmutation als Ursache identifizieren (p. G247D). Bemerkenswert ist, dass diese Patienten nach mehreren Jahrzehnten ohne Beschwerden und Verschluss des ASD eine schwere Herzinsuffizienz aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie entwickelten. Die Immunhistologie mit dem explantierten Herzen eines Mutationsträgers sowie weitere eingehende molekulare und zelluläre Studien zeigten Unregelmäßigkeiten im Sarkomer und eine erhöhte Apoptose als zugrundeliegende molekulare Mechanismen aufgrund von Aktinpolymerisations- und Abbaufehlern. Diese pathologischen Veränderungen sind höchstwahrscheinlich für die negativen Auswirkungen auf die kontraktile Funktion der Kardiomyozyten verantwortlich.
Die Studie liefert umfassende mechanistische Daten für die Pathogenese einer kardialen α-Aktin-Mutation, die mit einem komplexen, kombinierten Phänotyp verbunden ist. Aus translationaler Sicht glauben wir, dass unsere Ergebnisse die Notwendigkeit einer stärker personalisierten Überwachung hinsichtlich der Entwicklung einer spät einsetzenden Herzinsuffizienz bei ASD-Patienten (unabhängig vom ASD-Verschluss) unterstreichen. Darüber hinaus ist es verlockend zu spekulieren, ob eine spät einsetzende DCM dazu beitragen könnte, dass sich eine Herzinsuffizienz nach einem späten ASD-Verschluss entwickelt.