Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) für Vorhofflimmern haben zahlreiche krankheitsassoziierte Varianten aufgedeckt. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, insbesondere die Auswirkungen auf die mRNA- und Proteinexpression, sind noch weitgehend ungeklärt.
In dieser interdisziplinären (Biologie, Bioinformatik, Medizin, Epidemiologie) Studie haben Wissenschaftler der DZHK-Partnerstandorte München, Hamburg, Lübeck und Greifswald einen Multi-Omics-Ansatz verfolgt und Genomics, Transcriptomics und Proteomics von menschlichem Vorhofgewebe in einer Querschnittsstudie integriert. Sie untersuchten die Auswirkungen genetischer Varianten sowohl auf die Transkript- (cis-eQTL) als auch auf die Proteinhäufigkeit (cis-pQTL). Durch die Einführung eines neuen "gezielten trans-QTL"-Ansatzes, der sich an einem polygenen Risikoscore-Modell orientiert, wurden zwei neue trans-eQTLs und fünf trans-pQTLs für AF-GWAS-Treffer identifiziert. Insbesondere der Transkriptionsfaktor NKX2-5 wurde als Bindeglied zwischen einer genetischen Variante und Vorhofflimmern vorgeschlagen, was NKX-2 als starken Kandidaten für molekulare Folgeanalysen nahelegt.
Insgesamt ermöglicht die vorgestellte Arbeit mit integrativen Multi-Omics-Methoden die Identifizierung gemeinsamer und unabhängiger Effekte von cis-wirkenden Varianten auf die Transkript-Expression und die Proteinhäufigkeit und macht trans-QTL-Analysen selbst bei kleinen Datensätzen möglich. Ein interaktiver Browser bietet eine reichhaltige Ressource an gewebespezifischen regulatorischen Varianten für Transkript- und Proteinebenen zur Priorisierung von Genen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Diese Studie demonstriert auch den Erfolg der hocheffizienten interdisziplinären translationalen Forschung an allen DZHK-Studienstandorten.