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Warum das Herz schwächelt – MDC-Forscher gewinnen neue Erkenntnisse zur Entstehung schwerer Herzerkrankungen


Neue Erkenntnisse über die Entstehung von Herzmuskelerkrankungen (Kardiomyopathien) haben jetzt Forscher des Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch gewonnen. Im Mittelpunkt der im Journal of Clinical Investigation (doi:10.1172/JCI74523)* veröffentlichten Arbeit von Dr. Henrike Maatz, Dr. Marvin Jens und Dr. Martin Liss steht ein Protein, kurz RBM20 (RNA binding motif protein 20) genannt, das hauptsächlich im Herzen vorkommt. Die Forscher konnten zeigen, dass das Protein ein ganzes Orchester von Zielmolekülen dirigiert, darunter eine Reihe neuer Mitspieler für diese lebensbedrohlichen Erkrankungen. Inwieweit ihre Erkenntnisse auch für die Klinik von Bedeutung sind, wird die Zukunft zeigen.

Erst vor zwei Jahren hatten die DZHK-PI Genetiker Prof. Norbert Hübner und der Herz-Kreislaufforscher Prof. Michael Gotthardt (MDC) zusammen mit amerikanischen Kollegen gezeigt, dass RBM20 eine Schlüsselrolle für die Entstehung von Kardiomyopathien einnimmt. Dabei ging es um Titin, das größte Protein des Menschen. Titin sorgt dafür, dass sich die Herzkammern regelmäßig mit Blut füllen, um es dann angereichert mit Sauerstoff wieder in den Kreislauf zu pumpen. Eine Mutation in dem Gen des Helferproteins RBM20 verändert Titin in seinem Aufbau derart, dass das Herz schwächelt und den Körper nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt.

Aber wie sich jetzt unter anderem an Gewebeproben von Herzen von Patienten mit Herzversagen zeigt, hat das Protein RBM20 weitaus mehr Einfluss auf die Funktion des Herzmuskels, als bisher angenommen. Es bindet nicht nur an die RNA für Titin – die DNA wird in RNA für die Proteinproduktion umgeschrieben – , sondern an viele andere verschiedene Zielstrukturen, darunter an die RNA von Genen, die die Forschung als Mitverursacher von Kardiomyopathien bereits kennt. RBM20 bindet aber auch an die RNA von Genen, von denen Dr. Maatz aus der Forschungsgruppe von Prof. Hübner und ihre Kollegen vermuten, dass sie ebenfalls zu diesen schweren Herzerkrankungen beitragen, da sie zu dem von RBM20 regulierten Netzwerk gehören. Unterstützt wurden Dr. Maatz und ihre Kollegen bei dieser Arbeit von dem Bioinformatiker Dr. Marvin Jens, aus der Forschungsgruppe von Prof. Nikolaus Rajewsky, sowie Dr. Markus Landthaler und dem Proteinforscher Prof. Matthias Selbach.

Entscheidend bei der Funktion von RBM20 ist ein Vorgang, den die Forschung als alternatives Spleißen bezeichnet. Dabei werden aus der in den Genen enthaltenen Bauanleitung für Proteine die Abschnitte - Exons – herausgeschnitten und als Boten-RNA neu zusammengefügt, die die Zelle für die Herstellung von Proteinen braucht. Dr. Maatz und ihre Kollegen konnten zeigen, dass RBM20 diesen Prozeß, meist dadurch reguliert, dass es das Herausschneiden und den Zusammenbau von Exons unterdrückt, wodurch ein Protein kürzer wird. Alternatives Spleißen ändert somit den Aufbau der Proteine und im Falle des von RBM20 regulierten Spleißens können dadurch herzspezifische Varianten (Isoformen) eines Proteins entstehen.

Wie die Forscher jetzt wissen, bindet RBM20 nicht nur an die RNA für Titin, sondern auch an eine Reihe weiterer RNAs und verändert bei einer Mutation im RBM20-Gen deren Zusammenbau mit daraus resultierender Kardiomyopathie. „Wir konnten weiterhin zeigen, dass nicht nur Mutationen in RBM20, sondern auch die Menge an RBM20 einen Einfluss auf den Splicevorgang in Herzzellen von Kardiomyopathiepatienten hat. Das ist klinisch relevant, da die Beeinflussung der RBM20 Menge ein mögliches therapeutisches Ziel sein könnte,“ so Dr. Maatz. Die Forscher hoffen, dass ihre neuen Erkenntnisse über die Mechanismen der Entstehung von Kardiomyopathien für die Entwicklung von Therapien von Bedeutung sein können.

Publikation:

RNA-Binding Protein Rbm20 Represses Splicing to Orchestrate Cardiac Pre-Mrna Processing. Maatz, H., Jens, M., Liss, M., Schafer, S., Heinig, M., Kirchner, M., Adami, E., Rintisch, C., Dauksaite, V., Radke, M. H., Selbach, M., Barton, P. J., Cook, S. A., Rajewsky, N., Gotthardt, M., Landthaler, M. & Hubner, N. The Journal of clinical investigation, (2014).