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Wegweisende Forschungserfolge zu erblicher Herzerkrankung mit Wilhelm P. Winterstein-Preis ausgezeichnet


von links nach rechts: Dr. Maksymilian Prondzynski, Dr. Marc de Lemoine (beide Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | UKE) und Dr. Timon Seeger (Universitätsklinikum Heidelberg). © DZHK & Universitätsklinikum Heidelberg


Für zwei exzellente Forschungsprojekte zur erblichen Herzerkrankung hypertrophe Kardiomyoptahie (HCM) hat die Deutsche Herzstiftung den renommierten Wilhelm P. Winterstein-Preis an drei Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) vergeben. Die Erkenntnisse der beiden Arbeiten von Dr. Timon Seeger vom Universitätsklinikum Heidelberg und von Dr. Marc de Lemoine und Dr. Maksymilian Prondzynski von Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) ebnen den Weg zu personalisierten Therapieansätzen bei dieser lebensbedrohlichen Erkrankung.

Beide Forscherteams ermittelten, wie sich eine bestimmte Mutation auf den Verlauf der HCM auswirkt. Insgesamt sind derzeit 1.500 Gendefekte bekannt, die eine HCM auslösen können. Dr. Marc de Lemoine und Dr. Maksymilian Prondzynski entdeckten so einen neuen molekularen Mechanismus, der die HCM verursacht. Sie fanden außerdem heraus, welche Medikamente den Patienten mit dieser Mutation helfen. Dr. Timon Seeger zeigte, welche Fehlregulationen im Herz durch eine bestimmte Mutation hervorgerufen werden. Diese Vorgänge beeinflussen den Krankheitsverlauf direkt und bieten daher einen neuen Ausgangspunkt, um die gefährliche Herzerkrankung zu stoppen. 

Bei der HCM verdickt sich der Herzmuskel und daraus resultierende Prozessen im Muskelgewebe begünstigen Herzrhythmusstörungen und beeinträchtigen die Herzfunktion. Schlimmstenfalls kann die Erkrankung zum plötzlichen Herztod führen. Die HCM ist die häufigste genetisch bedingte Herzerkrankung in Deutschland.

Genomchirurgie und Stammzell-Technologie erfolgreich verknüpft

Für ihre wegweisenden Erkenntnisse kombinierten beide Gruppen die induzierte pluripotente Stammzell-Technologie mit modernen Verfahren zur zielgerichteten Veränderung von DNA, dem so genannten Genom-Editing, auch Genomchirurgie genannt. Aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) kann man jeden Zelltyp züchten, auch Herzzellen. Der Vorteil ist, dass man den Patienten die invasive Entnahme von Herzmuskelzellen ersparen kann, da man Haut- oder Blutzellen der Patienten zunächst in iPSC und dann in Herzmuskelzellen umwandeln kann. Um die Funktion des jeweiligen Gendefekts besser charakterisieren zu können, stellten die Wissenschaftler aus Millionen dieser Herzzellen ein künstliches Herzgewebe her. Außerdem korrigierten die Forscher mithilfe einer so genannten Genschere (CRISPR/Cas9) spezifisch die von ihnen untersuchten Mutation in den Stammzellen, um die kranken Herzzellen mit einer gesunden Kontrolle vergleichen zu können.

Zufallsfund bringt Forscher auf die richtige Spur

Ausgangspunkt für die Entdeckung der beiden Hamburger Forscher Lemoine und Prondzynski war ein Zufall. „In unserer Spezialambulanz für HCM fanden wir beim Genscreening einer Patientin eine bislang unbekannte Genmutation“, erklärt Lemoine. Sie analysierten die Mutation und entdeckten
so einen neuen Mechanismus, der ein Grund für die Herzrhythmusstörungen der Patienten sein kann: Durch die Genmutation strömen vermehrt Kalziumionen in die Herzzellen ein, wodurch sich die Gefahr für Extraschläge des Herzens erhöht. Mit einem Arzneistoff, der den Kalziumstrom bremst, Diltiazem, wies das untersuchte kranke Laborherz wieder Werte wie das gesunde Herz auf. Die behandelnden Ärzte verabreichten im nächsten Schritt den von HCM betroffenen Familienmitgliedern Diltiazem. Ihre EKGs normalisierten sich. Diese Patienten haben dank der Forschung der beiden Hamburger Wissenschaftler mit iPSC eine passgenaue Arznei erhalten.

Basis für maßgeschneiderte Behandlungsstrategien

Bei der HCM sind meistens Gene verändert, die Informationen für den Kontraktionsapparat des Herzens tragen, mit am häufigsten betreffen sie das Myosin-bindende Protein C3 (MYBPC3). In dem zweiten prämierten Projekt konzentrierten sich der Heidelberger Mediziner Seeger und seine Kollegen auf die molekularen Mechanismen, die mit einer Mutation im Gen für MYBPC3 zusammenhängen. Dabei handelt es sich um ein vorzeitiges Stopp-Codon (PTC). Durch den Vergleich des gesunden mit dem kranken künstlichen Herzgewebe, konnten die Forscher exakt beobachten, wie sich die genetische Variante auf die HCM auswirkt. Denn bis auf die Mutation PTC sind die beiden Laborherzen genetisch identisch. So entdeckten sie molekulare Fehlregulationen, die an der Entstehung der HCM maßgeblich beteiligt sind. Unter anderem waren in Herzzellen mit der Mutation Kalzium-Prozesse eingeschränkt, die wichtig für die Herzmuskeltätigkeit sind. Außerdem aktivierte die Mutation zelluläre Kontrollmechanismen, die zu einer molekularen Stressantwort führen. Mit ihren Erkenntnissen haben die Wissenschaftler die Grundlage geschaffen, um dringend benötigte patientenspezifische Behandlungsstrategien für die HCM zu entwickeln.


Quellen:     
Pressemitteilung der Deutschen Herzstiftung „Herzmuskelerkrankung Kardiomyopathie: Schlüssel für passgenaue Therapie entdeckt“ (08/2019)

Pressemitteilung der Deutschen Herzstiftung „Wie die erblich bedingte Herzmuskelerkrankung Kardiomyopathie stoppen? Forscher liefern neue Erkenntnisse“ (08/2019)