Paper of the Month

Februar 2019


ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q, Nature Medicine. DZHK-Autoren: Yin, Mohanta, Steffens, Eckstein, Weber

Das Apolipoprotein E (ApoE) ist an Atherosklerose, Alzheimer-Krankheit, Krebs und anderen prototypischen chronisch entzündlichen Erkrankungen beteiligt. Allerdings wurde noch kein gemeinsamer Wirkmechanismus von ApoE bei Entzündungen identifiziert. Die Bindung von C1q ist der initiale Schritt der klassischen Komplementkaskade. Durch die Produktion leistungsfähiger chemotaktischer Anaphylatoxine und anderer Immunmediatoren trägt die klassische Komplementkaskade zu einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten bei. DZHK-Wissenschaftler und ihre Kollegen zeigten zusammen mit Partnern, dass zwei Moleküle, die bisher als unabhängige Entzündungsmediatoren galten, nämlich C1q und ApoE, einen Protein-Protein-Komplex bei Atherosklerose und bei der Alzheimer-Krankheit bilden. Diese Daten stellen eine direkte Verbindung von ApoE zur Regulation des Immunsystems her und klären den Wirkmechanismus von ApoE auf.

In Zusammenarbeit mit DZNE-Wissenschaftlern untersuchten Yin und seine Kollegen Gehirnproben von 30 Patienten mit unterschiedlich weit fortgeschrittenen Pathologien der Alzheimer-Krankheit. Überraschenderweise schien der Plexus choroideus, der die zerebrospinale Flüssigkeit produziert und die Haupteintrittspforte für entzündliche Leukozyten in das Gehirn ist, an der Pathologie der Alzheimer-Krankheit beteiligt zu sein: Denn die Plexus choroidei von Patienten mit Alzheimer-Krankheit zeigten signifikante Lipidablagerungen. Wichtig ist, dass die Lipidbelastung im Plexus choroideus mit den Pathologien der Alzheimer-Krankheit im Gehirn, der ApoE4-Isoform und dem kognitiven Rückgang korrelierte. Diese Daten aus dem menschlichen Gehirn wurden im Plexus choroideus von gealterten ApoE-/- und ApoE4 transgenen Mäusen bestätigt. Das deutete darauf hin, dass eine Kombination aus Hyperlipidämie und der ApoE4-Isoform eine Gehirnentzündung über den lipidgesteuerten Entzündungsweg des Plexus choroideus auslöst. Sowohl die Hyperlipidämie als auch die ApoE4-Isoform sind etablierte Risikofaktoren für Atherosklerose. Daher weisen die Daten darauf hin, dass Yin et al. den lang ersehnten Zusammenhang zwischen den Risikofaktoren der Atherosklerose und der Alzheimer-Krankheit identifiziert haben.

C1q-ApoE-Komplexe waren um die Lipidablagerungen des menschlichen Plexus choroideus, in den Plaques der Alzheimer-Krankheit und in atherosklerotischen Läsionen der menschlichen Halsschlagader prominent. Die Anzahl der C1q-ApoE-Komplexe war also mit der Schwere der Erkrankung bei so unterschiedlichen Krankheiten wie Atherosklerose und Alzheimer assoziiert. Da C1q-ApoE-Komplexe auf eine anhaltende Komplementaktivität in vivo hindeuteten, untersuchten Yin et al. in verschiedenen Mausmodellen, wie sich die Komplementhemmung auf Atherosklerose, Entzündungen des Plexus choroideus und die Alzheimer-Krankheit auswirkt: siRNA gegen die Komplementkomponente C5, die an allen drei Komplementkaskaden beteiligt ist, schwächte Entzündungen des Plexus choroideus, Aβ Plaque-assoziierte Mikroglia-Zellzahlen und das Ausmaß der atherosklerotischen Plaques ab.
Die Ergebnisse der Forscher qualifizieren ApoE als direkten Checkpoint-Inhibitor für zwei prototypische und klinisch bedeutsame entzündliche Erkrankungen und zeigen, dass die Reduzierung von C5 die Erkrankungsschwere verringert.

Publikation