Paper of the Month

Juli 2018


Chrono-pharmacological Targeting of the CCL2-CCR2 Axis Ameliorates Atherosclerosis. Cell Metabolism (2018), DZHK-Autoren: Winter, Silvestre-Roig, Ortega-Gomez, Schumski, Drechsler, Immler, Sperandio, Zeller, Weber, Viola, Soehnlein

Die innere Uhr reguliert viele lebenswichtigen Funktionen im Körper, darunter die Körpertemperatur, den Blutdruck sowie die Freisetzung bestimmter Hormone. Neben diesen physiologischen tagesrhythmischen Schwankungen, den sogenannten zirkadianen Rhythmen, können aber auch Erkrankungen tageszeitlich gehäuft auftreten. Im Kontext kardiovaskulärer Erkrankungen, treten akute koronare Ereignisse primär morgens zwischen 7 und 11 Uhr auf. Basierend auf diesem epidemiologischen Befund, hat ein Team um den DZHK-Professor Oliver Söhnlein untersucht inwiefern die arterielle Rekrutierung von Leukozyten, ein wichtiger Prozess in der Atheroprogression, einer zirkadianen Regulierung unterliegt.

In einem Mausmodell der Atherosklerose konnten die Forscher nachweisen, dass die Adhäsion und Infiltration von Leukozyten in die arterielle Gefäßwand erheblichen tagesrhythmischen Schwankungen unterliegt: morgens wurden dreimal so viele Leukozyten rekrutiert wie abends. Vermittelt wird der Effekt durch die rhythmische Freisetzung von CCL2 aus myeloiden Zellen, welches in der Folge auf arteriellem Endothel deponiert wird und dort die Adhäsion von Leukozyten steuert. Interessanterweise ist der Peak der arteriellen Leukozytenadhäsion 12 Stunden Phasen-verschoben mit dem Peak der Adhäsion in der Mikrozirkulation, etwa der Lunge. Daraus ergibt sich ein therapeutisches Zeitfenster, welches die zeitlich optimierte Applikation eines CCR2 Antagonisten ermöglicht um die arterielle Leukozytenrekrutierung zu hemmen ohne Einfluss auf die Rekrutierung in mikrovaskulären Entzündungen zu haben. In der vorliegenden Studie konnte diese Form der Therapie erfolgreich im Mausmodell der Atherosklerose getestet werden.

Die Arbeit wurde in Teilen durch eine Säule B Förderung des DZHK (Zusammenarbeit mit DZHK Professor Tanja Zeller) unterstützt. Sie stellt eine Fortsetzung der Arbeiten von Professor Söhnlein dar, der sich u.a. mit den molekularen Mechanismen der arteriellen Leukozytenrekrutierung und deren therapeutischen Inhibition beschäftigt (s. auch Alard et al., Sci Transl Med, 2015; Ortega-Gomez et al., Circulation, 2016).

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