Paper of the Month

Juni 2018


Inflammation leads through PGE/EP3 signaling to HDAC5/MEF2‐dependent transcription in cardiac myocytes. EMBO Molecular Medicine (2018), DZHK-Autoren: Tóth, Schell, Lévay, Vettel, Theis, Haslinger, Alban, Werhahn, Frischbier, Krebs‐Haupenthal, Katus, Wieland, Backs

Herzschwäche entsteht durch unterschiedliche Ursachen. Es ist daher dringend nötig, unterschiedliche und gemeinsame Signalwege bei verschiedenen Formen der Herzschwäche zu identifizieren, um entitätsspezifische Therapien gegen Herzschwäche zu entwickeln. Seit der Gründung des DZHK befassen sich DZHK-Wissenschaftler in Heidelberg/Mannheim mit der genauen Analyse von Signalwegen bei verschiedenen Formen der Herzschwäche.

In einer Zusammenarbeit mit Mannheim (DZHK-PI Thomas Wieland) haben DZHK-Professor Johannes Backs und seine Kollegen (Erstautoren András Tóth und Richard Schell) nun herausgefunden, dass ein spezifischer Mediator in der proinflammatorischen Signalkette, Prostaglandin E2 (PGE2), durch EP3-Rezeptoren auf Herzmuskelzellen über Proteinkinase D und einen Rac1-abhängigen Pfad Signale an einen teilweise aus Histon-Deacetylase 5 (HDAC5) bestehenden epigenetischen Repressorkomplex sendet. Dieser Signalweg führt zur Derepression des Myocyte Enhancer Factor 2 (MEF2), der einen für die Entwicklung der Herzschwäche entscheidenden Transkriptionsfaktor darstellt.

Zusammen mit den vorherigen Befunden der Gruppe um Johannes Backs (Lehmann et al. 2018, Nat Med. 24:62-72, Paper of the Month Dez 2017), die zeigten, dass MEF2 durch stoffwechselgesteuerte Veränderungen der Kalziumhomöostase die Herzfunktion reguliert, weist diese Arbeit nun auf einen neuen Mechanismus hin, wie eine Herzentzündung durch eine PGE2-induzierte epigenetische Signalkaskade in den Herzmuskelzellen die Herzfunktion regulieren könnte.

Diese Ergebnisse führten zur Identifizierung mehrerer neuer therapeutischer Ansatzpunkte, z. B. EP3-Rezeptor, Proteinkinase D oder HDAC5, für eine mögliche Behandlung entzündlicher Kardiomyopathien, darunter auch septische Kardiomyopathien oder Myokarditis. Im Labor von Prof. Backs laufen derzeit Studien mit dem Ziel, dieses therapeutische Vorgehen mit vivo “proof of concept” zu unterstützen und daraus neue antientzündliche Therapien bei Herzschwäche zu entwickeln.

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