Paper of the Month

Juni 2019


The Translational Landscape of the Human Heart. Cell. DZHK-Autoren: van Heesch, Schulz, Faber, Mücke, Diecke, Knosalla, Linke, Rajewsky, Hübner

Die Regulation der Translation, also des Prozesses, bei dem die mRNA durch Ribosomen in Proteine übersetzt wird, ist ein wesentlicher Bestandteil der Regulation der Genexpression. In menschlichen Geweben wie dem Herzen wurde die Proteinbiosynthese bislang nicht umfassend untersucht. Ein Team internationaler Wissenschaftler unter der Leitung von Dr. Sebastiaan van Heesch und Professor Dr. Norbert Hübner am MDC Berlin hat nun die Translation der mRNA in 80 gesunden und kranken menschlichen Herzen untersucht. Dabei haben die Forscher mehrere neue biologische Aspekte und Hunderte von bisher unbekannten kleinen Proteinen entdeckt.

Mit einer erstmals in menschlichen Gewebeproben angewendeten relativ neuen Technik, dem Ribosomen-Profiling, konnten die Wissenschaftler beobachten, wie sich Ribosomen entlang spezifischer mRNA-Fragmente im menschlichen Herzen bewegen. Dabei zeigte sich, dass bei Krankheitsprozessen wie der Herzfibrose eine umfassende translationale Kontrolle stattfindet. Außerdem fanden die Forscher überraschenderweise heraus, dass viele der als krankheitsverursachend angesehene Protein-verkürzende Varianten die Translation nicht effizient abbrachen. Dazu gehörten Varianten des großen Sarkomerproteins Titin. Sie gaben Aufschluss über die mechanistischen Folgen von DNA-Mutationen, die zu einem Abbruch der Translation führen und darüber, wie diese zu interpretieren sind. Dies ist wichtig, da zum Beispiel Titin-verkürzende Mutationen in der Allgemeinbevölkerung häufig sind, aber nicht alle Träger eine Herzkrankheit entwickeln.

Auf der Suche nach neuen RNA-Molekülen, die den Ribosomen als Vorlagen für die Proteinproduktion dienen, entdeckten die Autoren, dass das menschliche Herz noch mehr Geheimnisse birgt. Hunderte von langen, nicht kodierenden RNAs und kreisförmigen RNAs produzierten bisher unentdeckte Mikroproteine, die größtenteils am mitochondrialen Energiestoffwechsel des Herzens beteiligt zu sein schienen. Diese winzigen Proteine können als Modulatoren größerer Komplexe oder Signalwege fungieren, und für einige dieser Proteine konnten tatsächlich Interaktionspartner identifiziert werden. Wichtig ist, dass einige der nicht kodierenden RNAs, die Mikroproteine produzieren, zuvor als nicht kodierende Modulatoren von Herzerkrankungen identifiziert wurden (z.B. Myheart, Chaer, Oberhand, ZFAS1 und TRDN-AS). Die mögliche doppelte Rolle dieser Gene im Herzen, einmal als kodierende und als nicht kodierende RNA, wollen die Forscher daher zukünftig weiter untersuchen.

Publikation

MDC Pressemitteilung: Unbekannte Mini-Eiweiße im Herzen