Paper of the Month

Mai 2019


Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death. Nature. DZHK-Autoren: Silvestre-Roig, Braster, Froese, Ortega-Gómez, Schumski, Winter, Maegdefessel, Nikolaev, Weber, Soehnlein

Atherosklerose ist weltweit die häufigste Todesursache. Die Hauptursache für atherothrombotische Ereignisse sind instabile atherosklerotische Läsionen, die aufbrechen. Die Mechanismen, die aus stabilen instabile Läsionen machen, sind jedoch noch wenig verstanden.

Neutrophile spielen eine wichtige Rolle im körpereigenen Immunsystem. Sozusagen als Kollateralschaden schädigen sie dabei aber auch das Gewebe. Da bei einer Atherosklerose die vaskuläre Integrität beeinträchtigt ist und der Zelltod den Verlauf der Erkrankung bestimmt, ist es äußerst wichtig zu verstehen, welche Mechanismen diese Prozesse hervorrufen. DZHK-Wissenschaftler und ihre Kollegen zeigen, dass Neutrophile eine neue Form des Histon-vermittelten Zelltods auslösen. Diese Form hält Entzündungen aufrecht und begünstigt die Destabilisierung von Plaques. Neutrophil extracellular traps (NETs) fungieren dabei als Quelle für Histon H4 und induzieren die Lyse von glatten Muskelzellen (SMCs) indem sich Membranporen bilden. Dieser Prozess lässt sich therapeutisch beeinflussen.

In einem Mausmodell zur atherosklerotischen Plaque-Destabilisierung kombinieren die Autoren verschiedene Mausmodelle, die pharmakologisch oder genetisch die zirkulierende Anzahl von Neutrophilen verändern. Anhaltende Neutropenie bzw. Neutrophilie verstärkt oder verringert die Anzeichen von Instabilität und wirkt sich deutlich negativ auf die SMCs in den Blutgefäßen aus, nicht aber auf Makrophagen. Makrophagen sind der häufigste Zelltyp in atherosklerotischen Läsionen. Aktivierte SMCs unterstützen diese neuartige Wechselwirkung zwischen Neutrophilen und SMCs. Sie induzieren die Rekrutierung von infiltrierenden Neutrophilen und aktivieren diese, indem sie das Chemokin CCL7 freisetzen. SMC-basiertes CCL7 führt dazu, dass Neutrophile NETs in der Nähe von SMCs freisetzen, sodass die SMCs absterben. Normalerweise setzen Neutrophile NETs frei, wenn sie mit Mikroben in Kontakt kommen, um zu verhindern, dass diese sich weiterverbreiten. Bei chronischen Entzündungen können jedoch auch sterile Verletzungen eine NET-Freisetzung auslösen, die zu Gewebeschäden führt. Mithilfe superauflösender Mikroskopie, biophysikalischen Techniken sowie antikörperbasierten blockierenden Ansätzen in vivo und in vitro zeigen die Autoren, dass das in den NETs enthaltene Histon H4 Poren in der Membran der SMCs bildet. Die Poren führen zur Lyse der SMCs und fördern die Destabilisierung der Plaques.

Mittels computergestützter Modellierungstechniken entwerfen und synthetisieren die Autoren ein blockierendes Peptid, das spezifisch die Interaktion von Histon H4 und der SMC-Membran stört. Dadurch verhindert es den Tod der SMCs in der Blutgefäßwand und verbessert die Plaque-Stabilität. Histon H4-blockierende Therapien stellen damit eine neue vielversprechende Strategie dar, um Plaquerupturen vorzubeugen, aber auch, um chronische Entzündungen bei anderen Zelltod-bedingten Krankheiten wie Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Sepsis oder Demenz, zu reduzieren.

Publikation

Zum News-Beitrag: Atherosklerose - Den Ursachen chronischer Entzündung auf der Spur, 30.04.2019