Paper of the Month

November 2018


Sarcoplasmic reticulum calcium leak contributes to arrhythmia but not to heart failure progression. Science Translational Medicine. DZHK-Autoren: Mohamed, Hartmann, Tirilomis, Richter, Zeisberg, Didié, Lehnart, Luther, Voigt, Seidler, Sossalla, Hasenfuss, Toischer

Die kontraktile Dysfunktion bei Herzschwäche wird verursacht durch eine Verminderung der Calcium (Ca2+)-Transienten in den Kardiomyozyten, die hauptsächlich auf einer Verringerung des Ca2+-Gehalts im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) aufgrund verminderter Aufnahme mittels SR Ca2+-ATPase (SERCA) oder vermehrten Ausstroms über den Ryanodin-Rezeptor (RyR2) beruht. Es wird vermutet, dass ein erhöhtes SR Ca2+-Leck über RyR2 beim Verlauf von Herzschwäche und Herzrhythmusstörungen eine mechanische Rolle spielt. Der DZHK-Wissenschaftler Karl Toischer und seine Göttinger Kollegen (Erstautor: Belal Mohamed) behandelten Mäuse mit einem neuen und hochselektiven RyR2-Stabilisator (RYCAL, S36) und konnten dadurch neue Erkenntnisse zur Bedeutung des sarkoplasmatischen Retikulums bei Herzschwäche gewinnen. S36 führte bei den Drucküberlastungs- und Herzinfarktmodellen zu einer Normalisierung des SR Ca2+-Lecks und zu einem verbesserten Überleben. Bezüglich des Verlaufs der Herzschwäche zeigten Echokardiographie und molekulare Marker keine Unterschiede zwischen mit S36 und mit Vehikel behandelten Mäusen, S36 reduzierte jedoch die Häufigkeit und Schwere von Herzrhythmusstörungen.

Diese Ergebnisse ließen sich mit Dantrolen, einem RYCAL-unabhängigen RyR2-Stabilisator, bestätigen. Eine Untersuchung von aus murinen und humanen Herzen entnommenen Kardiomyozyten zeigte eine Verringerung von verzögerten Nachdepolarisationen, spontanen und induzierten Ca2+-Wellen, und getriggerte Aktivität in mit S36 behandelten gegenüber mit Placebo behandelten Zellen. Ca2+-Transient, SR Ca2+-Gehalt, SERCA-Funktion und Aktionspotentialdauer wurden hingegen nicht beeinflusst. Bei humanen induzierten pluripotenten Stammzellen, die einem Patienten mit katecholaminerger polymorpher ventrikulärer Tachykardie (CPVT) entnommen wurden, konnte die Behandlung mit RYCAL S36 darüber hinaus die Undichtigkeit des RyR2-Rezeptors beheben. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein SR Ca2+-Leck das Fortschreiten der kontraktilen Herzschwäche zwar nicht primär beeinflusst, eine Verringerung des SR Ca2+-Lecks jedoch Rhythmusstörungen mindert und dadurch die Sterblichkeit verbessert. Die Stabilisierung von RyR2 durch neu erzeugte RYCALs könnte daher ein vielversprechendes Ziel in der Behandlung tödlich verlaufender Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit Herzschwäche und CPVT darstellen.

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