Paper of the Month

September 2019


TIP30 counteracts cardiac hypertrophy and failure by inhibiting translational elongation. EMBO Mol Med. DZHK-Autoren: A. Grund, M. Malek Mohammadi, F. A. Trogisch, E. Riechert, M. Völkers, S. Doroudgar, A. Jungmann, H. A. Katus, O. J. Müller, J. Heineke

Das Herz eines erwachsenen Säugetiers vergrößert sich vor allem dadurch, dass Herzmuskelzellen aufgrund einer verstärkten Proteinsynthese wachsen. Bei häufigen Erkrankungen des Menschen wie chronischer arterieller Hypertonie, Aortenklappenstenose, aber auch bei erblichen Kardiomyopathien ist übermäßiges Herzwachstum mit der Entwicklung von Herzinsuffizienz und einer schlechten Prognose verbunden. Die derzeitigen Behandlungsstrategien berücksichtigen die kardiale Hypertrophie jedoch nicht ausreichend. Für diese Studie nahmen die Wissenschaftler an, dass es im Herzen endogene negative Regulatoren der Proteinsynthese gibt, die eine verstärkte Hypertrophie verhindern, und dass diese Regulatoren in Zukunft möglicherweise für therapeutische Zwecke eingesetzt werden könnten.
Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Dr. Andrea Grund und Prof. Dr. Jörg Heineke von der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg hat nun festgestellt, dass das Tumorsuppressorgen TIP30 dem Wachstum von Kardiomyozyten entgegenwirkt, indem es an den Elongationsfaktor 1A (eEF1A) bindet. eEF1A fördert die Translation, indem es Ribosomen Aminosäuren zuführt. Die neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass TIP30 durch die Bindung an eEF1A die Proteinsynthese reduziert, indem es die Interaktion zwischen eEF1A und seinem Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor eEF1B2 beeinträchtigt, der eEF1A in seinem aktiven Zustand hält. Aufgrund dieses Mechanismus führte selbst nur eine Reduktion von TIP30 um etwa 50 Prozent bei heterozygoten TIP30 Knock-out-Mäusen zu einer erhöhten kardialen Proteinsynthese, Hypertrophie und Herzdysfunktion als Reaktion auf eine pathologische Drucküberlastung.

Die TIP30-Überexpression durch adeno-assoziierte Viren wiederum verbesserte die Herzfunktion nachhaltig und hemmte die myokardiale Proteinsynthese sowie die Hypertrophie bei Drucküberlastung. Wichtig ist, dass die TIP30-Werte im Verhältnis zu dem Zielprotein eEF1A in menschlichen Herzen mit Herzschwäche oder Kardiomyopathie deutlich niedriger sind. Nach den Erkenntnissen dieser Studie bleibt eEF1A dadurch aktiv und das fördert sowohl die kardiale Hypertrophie als auch Herzschwäche. Tatsächlich könnte der Phänotyp heterozygoter TIP30 Knock-out-Mäuse während einer Drucküberlastung signifikant verbessert werden, indem eEF1A mit der Substanz Narciclasin gehemmt wurde. Außerdem reduzierte die Überexpression von TIP30 bei Mäusen mit Kardiomyopathie und endogener TIP30-Downregulation das hypertrophe Herzwachstum im Laufe der Zeit. Daher wurde gezeigt, dass eine übermäßige translatorische Elongation bei pathologischer Überlastung und Kardiomyopathie eine Fehlanpassung ist. Reduzierte TIP30-Werte und aktiveres eEF1A bei Herzinsuffizienz könnten somit ein interessantes neues therapeutisches Ziel sein, das beispielsweise durch TIP30-Überexpression oder eEF1A-Hemmung mit Substanzen wie Narciclasin angegangen werden könnte.

Publikation

Link zur Pressemitteilung, 09.10.2019