Hit-to-lead development of CaMKII-HDAC4 inhibitory compounds to treat heart failure (project 1: Identification of potent hits)
- Laufzeit
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2019 – 2022
- Budget
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€ 1.279.829
- Indikation
Herzschwäche
- Therapeutic Principle
Drug
- Principal Investigator
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Johannes Backs (Universitätsklinikum Heidelberg)
In Herzen werden die beiden Eiweiße Calcium/Calmodulinabhängige Proteinkinase II (CaMKII) und Histon-Deacetylase 4 (HDAC4) gebildet. Diese spielen wesentliche Rollen einerseits in der Aufrechterhaltung der Funktion des Herzens und andererseits bei der Entwicklung von Erkrankungen.
Wenn das Herz erkrankt, binden diese beiden Eiweiße aneinander. In Mäusen, bei denen eine Hemmung der Bindung durch einen genetischen Eingriff herbeigeführt wurde, konnte das Team einen schützenden Effekt vor einer Herzschwäche beobachten.In einem ersten Hochdurchsatzsuchverfahren, das es erlaubt, große Mengen von chemischen Verbindungen zu testen, fanden die Wissenschaftler Hemmstoffe, die die Bindung der beiden Eiweiße verhindern. Zudem konnten sie diese hemmende Eigenschaft auch in Zellen nachweisen und funktionelle Auswirkungen verzeichnen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Hemmung des Zusammenwirkens von CaMKII und HDAC4 ein vielversprechender therapeutischer Angriffspunkt ist.Gemeinsam mit Experten und Expertinnen aus dem Lead Discovery Center in Dortmund möchte die Projektgruppe in diesem Projekt mit Hilfe eines zweiten Hochdurchsatzsuchverfahrens mehr Kandidaten für diese Hemmstoffe identifizieren. Vielversprechende Kandidaten aus dieser und aus früheren Untersuchungen sollen anschließend über eine Kaskade verschiedener funktioneller Analysen charakterisiert und darauf geprüft werden, ob sie für die weitere Wirkstoffentwicklung in Frage kommen
Ergebnis
Im Ergebnis des Projektes ist das Universitätsklinikum Heidelberg eine weitere Kooperation mit der Lead Discovery Center GmbH (LDC) und der Firma Novo Nordisk eingegangen, um die gefundenen Substanzen weiterzuentwickeln. (Pressemitteilung: Universitätsklinikum Heidelberg kooperiert Kardiologie im Bereich mit LDC und Novo Nordisk, 23.3.2021)