Late pre-clinical development of CD40-TRAF6 inhibitors (TRAF-STOPs)
- Laufzeit
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2017 – 2019
- Budget
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€ 405.230
- Indikation
Atherosklerose
- Therapeutic Principle
Drug
- Principal Investigator
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Christian Weber, Esther Lutgens, Dorothee Atzler (Klinikum der Universität München)
Die Hemmung der ko-stimulatorischen CD40L-CD40- Wirkkette führt zu einer Reduktion der Atherosklerose. Wir konnten zeigen, dass die Interaktion zwischen CD40 und dem Protein TNF-Receptor-associated Factor 6 (TRAF6) für diese Wirkung verantwortlich ist.
Mittels virtuellem Liganden-Screening (VLS) haben wir verschiedene kleine Moleküle, so genannte TRAF-STOPs identifiziert, die in die CD40-TRAF6-Bindungstasche einpassen. Zwei dieser TRAF-STOP Moleküle zeigten in Mausmodellen eine signifikante Reduktion der Atherosklerose, eine verbesserte Glukosetoleranz und Insulinsensitivität sowie eine Linderung von Multipler Sklerose. In dem vorliegenden Antrag verfolgen wir die Hypothese, dass diese beiden TRAF-STOP-Moleküle geeignete Kandidaten für die translationale Entwicklungskette darstellen, um neue Therapeutika für die Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen, insbesondere der Atherosklerose, zu erlangen. Im Rahmen dieses Projektes werden wir daher Dosisfindungs-Studien, toxikologische und pharmakologische Studien zur Bewertung der Sicherheit sowie phamakodynamische Studien durchführen. Weiter werden wir die pharmakologischen Eigenschaften für eine klinische Anwendung verbessern sowie die Spezifität der beiden kleinmolekularen Inhibitoren überprüfen.
Ergebnis
In pharmakokinetischen Studien zeigten die Kandidaten ungünstige physikochemische Eigenschaften, eine geringe orale Bioverfügbarkeit und potenzielle toxische Risiken, so dass sie sich als ungeeignet für die weitere präklinische Entwicklung erwiesen.