Single cell RNA sequencing in iPSC-derived nodal and atrial cells from patients with atrial fibrillation


Funding ID

81X2800202

Project number

1391

Institution
Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung eingetragener Verein
Project leader
Stefan Kirsch
Site
Extern
Short description

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass sowohl Transkriptionsfaktoren als auch ihre Modifikatoren und Zielmoleküle eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Vorhofflimmerns … 

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass sowohl Transkriptionsfaktoren als auch ihre Modifikatoren und Zielmoleküle eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Vorhofflimmerns (AF), der häufigsten Herzrhythmusstörung, spielen. Dies deutet daraufhin, dass eine deregulierte Genexpression einer der wesentlichen zugrundeliegenden Mechanismen darstellt. Gegenwärtig ist unser Wissen über die genregulatorischen Netzwerke im Zusammenhang mit dem Vorhofflimmern allerdings noch sehr begrenzt. Sinusknotendysfunktion (SND) und Vorhofflimmern koexistieren oft nebeneinander, doch der molekulare Mechanismus, der beide Erkrankungen verbindet, ist immer noch unzureichend verstanden. Der Transkriptionsfaktor Shox2 ist ein Schlüsselregulator der Sinusknotenentwicklung, und seine Fehlfunktion führt zu einer Bradykardie, wie bereits in Mäusen und Zebrafischen gezeigt wurde. Mutationen im SHOX2-Gen sind beim Menschen mit AF und SND assoziiert worden. Durch die Erzeugung patientenspezifisch induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) bietet sich somit die einzigartige Gelegenheit die molekularen Grundlagen in einem menschlichen Krankheitsmodell zu untersuchen. Die Verwendung von iPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten von AF-Patienten, die Mutationen im SHOX2-Gen tragen, ermöglicht krankheitsrelevante genetische Pfade zu erforschen und zu verstehen. Insbesondere möchten wir Transkriptionsprofile von iPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten spezifischer Subtypen (nodal- und atrial-ähnlich) unter Verwendung der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) identifizieren, um die zugrundeliegenden Pathomechanismen zu verstehen, die durch die genetischen Varianten die Anfälligkeit für Vorhofflimmern erhöhen. Das etablierte iPSC-basierte Modellsystem kann anschließend für pharmakologische Zwecke eingesetzt werden und sich dadurch positiv auf die individuelle Medizin auswirken.

Project type
Cooperation with External Partners
Funding
€ 30.808,65
Begin
01.05.2021
End
31.12.2022
Partner projects