Poly-targeting Strategie und Nanopathologie-Therapie

In Herzmuskelzellen löst die ankommende elektrische Erregungswelle bei spannungsabhängigen Kalziumkanälen einen Influx von extrazellularen Kalzium in das Zytosol aus. Dieser wird von dem Ryanodin-Rezeptor (RyR2) detektiert und setzt durch positive Rückkopplung weiteres zytosolisches Kalzium aus dem sarkoplasmischen Retikulum (SER) frei. Dies führt zur Kontraktion der Herzmuskelzelle. Eine RyR2-Kanal-Dysfunktion löst eine Zunahme der diastolischen SER Ca2+-Freisetzung (Ca2+-Leak) in Herzmuskelzellen aus, was direkt zur Entstehung von Arrhythmien und kontraktiler Dysfunktion beiträgt. Da bei chronischer Herzinsuffizienz zusätzlich die Protein-Expression der SER Ca2+-ATPase (SERCA2a) vermindert ist, entsteht eine kritische Synergie mit dem RyR2-abhängigen Ca2+-Leak. Ausgehend von diesem multifaktoriellen Krankheitsmechanismus entwickeln wir erstmals eine neue poly-targeting Strategie, die auf von uns entwickelten und hergestellten Pharmakaphoren basiert. Ziel ist es, durch einen Wirkstoff simultan die SERCA2a-Funktion zu steigern und gleichzeitig allosterisch das RyR2-vermittelten SER Ca2+-Leak zu hemmen. Dies stellt einen neuen kausalen Ansatz zur Behandlung von Arrhythmien und Herzinsuffizienzen dar.