Hilfe für kranke (Kinder-)Herzen – Molekulare Ursachen erkennen und heilen
Eine Krankheit mit tödlichen Folgen
Die Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine erbliche Herzmuskelerkrankung mit unterschiedlich schwerem Verlauf. Während viele Betroffene eine normale Lebenserwartung haben, enden seltene, aggressive Formen bereits nach wenigen Monaten tödlich. Die Ursache liegt in einer Mutation der beiden MYBPC3-Genkopien, die den Bauplan für ein essenzielles Herzmuskel-Protein liefern. Fehlt es, kann sich der Muskel nicht richtig zusammenziehen. Eine Heilung gibt es nicht, einzig eine Herztransplantation bietet Hoffnung. Doch Prof. Lucie Carriers Gentherapie könnte eine lebensrettende Alternative sein – und betroffenen Familien eine neue Perspektive geben.
Ein Wettlauf um die Entdeckung der Mutation
Carriers Detektivarbeit begann in den 1990er-Jahren als Postdoc im Labor von Prof. Ketty Schwartz am Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) in Paris, wo das Labor eine der ersten beiden MYBPC3-Genvarianten entdeckte. Während sie forschte, arbeitete parallel ein Team um Prof. Christine Seidman an der Harvard Medical School an ähnlichen Themen – ein Wettlauf gegen die Zeit.
Anfangs vermutete die Wissenschaft, dass ein Wachstumsfaktor die HCM auslöst. Doch eine Publikation von Seidman brachte schließlich Klarheit: Die Ursache lag im Sarkomer, dem Kontraktionsapparat des Herzens.
Die Spur im Erbgut und der entscheidende Anruf
Carrier und ihrem Team spielte das Glück in die Hände: Sie erhielten genetische Daten einer großen HCM-Familie. Mithilfe chromosomaler Marker konnten sie nachweisen, dass bestimmte Erbgutsegmente mit der Krankheit vererbt wurden. „Wir mussten nun prüfen, ob diese Marker wirklich mit der Erkrankung zusammenhängen und waren überglücklich, als uns das schließlich gelang“, erinnert sich Carrier.
Doch selbst mit dieser Spur blieb die Suche nach dem verantwortlichen Gen eine Herausforderung. 1994 erhielt Ketty Schwartz einen Anruf von Prof. Mathias Gautel vom EMBL (European Molecular Biology Laboratory) Heidelberg: „Ich glaube, ich habe euer Gen gefunden.“ Gautel, Experte für den Aufbau des Sarkomers, hatte ein neues Gen entdeckt – genau in der Region, die das Schwartz-Team mit HCM in Verbindung gebracht hatte.
1995 gelang Carrier und ihrer Kollegin Gisèle Bonne der endgültige Nachweis: In der großen HCM-Familie wurde eine genetische MYBPC3-Variante als Ursache der HCM identifiziert. Heute sind über 1.200 Mutationen in mindestens elf Genen bekannt – doch MYBPC3 bleibt das am häufigsten betroffene Gen.
Von Paris nach Hamburg – der nächste Schritt
Nach ihrer bahnbrechenden Entdeckung erforschte Carrier das MYBPC3-Gen weiter – seine Sequenz, Struktur und Funktion im Herzmuskel. Zunächst blieb sie in Paris, doch 2004 wechselte sie ans Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), wo auch ihr Ehemann forschte. „Das war eine magische Zeit,“ entsinnt sich Carrier. „Die EU vergab damals Mobilitätsstipendien (Marie Curie Excellent Team) für leitende Wissenschaftlerinnen wie mich. Ich hatte nicht damit gerechnet, aber ich bin glücklich, dass ich es damals bekommen habe.“ Am UKE forschte sie intensiv an den Krankheitsmechanismen der MYBPC3-assoziierten Kardiomyopathie in einem von ihr zuvor entwickelten Mausmodell – ein entscheidender Schritt, um die genetischen Ursachen und mögliche Therapien besser zu verstehen.
Das eingeschleuste Gen produziert das rettende Protein
Die Verbindung nach Paris blieb bestehen – und so kam der entscheidende Impuls zur Gentherapie von Prof. Thomas Voit am Institut für Myologie. Sein Labor forschte an Gentherapien für Muskelerkrankungen und arbeitete eng mit Carrier zusammen. Eine französische Austauschstudentin erhielt in Carriers Labor die Aufgabe, eine intakte MYBPC3-Kopie in einen Adeno-assoziierten viralen Vektor zu verpacken – eine Technik, um Gene gezielt in Zellen einzuschleusen. Was als Nebenprojekt begann, wurde zum Durchbruch: Innerhalb von zwei Wochen zeigten sich in künstlichem Herzmuskelgewebe basierend auf Zellen aus der Maus überzeugende Ergebnisse. Der Vektor transportierte die nicht mutierte („Wildtyp“) Genkopie in mutierte Zellen, ersetzte die mutierten Boten-RNAs (mRNAs), und stellte nahezu wieder normale Proteinspiegel her.
Schließlich gelang auch im Mausmodell der hypertrophen Kardiomyopathie der entscheidende Erfolg: Eine einzige Behandlung mit dem MYBPC3- Adeno-assoziierten viralen Vektor verhinderte die Entwicklung der Krankheit. Carrier erkannte schnell, dass die Therapie sehr geeignet für eine sehr spezielle Zielgruppe ist – Kinder, die mit Mutationen in den beiden MYBPC3-Genkopien geboren werden.
Hoffnung auf eine klinische Anwendung – und ein Rückschlag
Hier hätte die Geschichte enden können. „Für den nächsten Schritt Richtung klinischer Anwendung – den Test an einem größeren Tiermodell – fehlte uns nämlich die Finanzierung" erzählt Carrier. Doch das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) förderte genau solche Projekte. „Ohne das DZHK wären wir nicht weitergekommen.“ Durch eine erfolgreiche Bewerbung für das Translational Research Project (TRP)-Programm erhielt das Team die Mittel, um die Gentherapie an Schweinen zu testen.
Ein schnelles Happy End blieb jedoch aus: Schweine mit Mutationen in beiden MYBPC3-Genkopien sind nicht lebensfähig und sterben bereits im Mutterleib. Auch Maine-Coon-Katzen mit zwei betroffenen Genkopien überleben nicht.
Ein Investor und die Gründung von DiNAQOR
Trotz des fehlenden Großtiermodells wurde die MYBPC3-Gentherapie weiterentwickelt. Der entscheidende Auslöser dafür war, dass Lucie Carrier den Kardiologen und Unternehmer Dr. Johannes Holzmeister traf. „Er verliebte sich in MYBPC3 und künstliches Herzgewebe aus humanen Zellen. Er wollte die Gentherapie unbedingt bis zur Anwendung bringen – und vereinnahmte unser ganzes Leben,“ erzählt Carrier lachend.
2019 gründete Holzmeister das Biotech-Unternehmen DiNAQOR, in dessen wissenschaftlichem Beirat Carrier von Anfang an mitwirkte. Kurz darauf gewann er BioMarin als Partner – ein amerikanisches Unternehmen, das sich auf Therapien für seltene genetische Erkrankungen spezialisiert hat. „Das passte perfekt“, sagt Carrier. „Ich hoffte, meine Karriere mit der erfolgreichen Behandlung eines Kindes abschließen zu können.“
Zusammen mit DiNAQOR wurde ein Krankheitsmodell mit MYBPC3-Mutationen in beiden Genkopien aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) entwickelt. Diese aus Körperzellen gewonnene Stammzellart wurde im Labor zu Herzmuskelzellen und künstlichem Herzgewebe weiter differenziert. In Hamburg gezüchtete Gewebekulturen konnten sich wie natürlicher Herzmuskel kontrahieren – und das Forscherteam zeigte, dass die MYBC3-Gentherapie in iPSC von HCM-Patienten funktioniert.
Das Projekt droht zu scheitern
2019 wurde die Gentherapie patentiert, 2020 begannen die präklinischen Studien. Als nächster Schritt sollte eine klinische Studie bei der FDA beantragt werden – jedoch nicht für Neugeborene mit MYBPC3-Mutationen, sondern für Erwachsene mit reduziertem MYBPC3-Proteinspiegel. „Das war zunächst eine Enttäuschung,“ sagt Carrier. „Ich wollte ‚meine‘ Kinder therapieren.“ Doch die Erkrankung war zu selten, um die hohen Kosten einer Zulassung wirtschaftlich zu rechtfertigen. Johannes Holzmeister ist jedoch weiterhin entschlossen, das Medikament später auch bei Kindern einzusetzen. Im August 2024 stellte BioMarin die Entwicklung aller Gentherapien für Herzerkrankungen aus wirtschaftlichen Gründen ein. Die Rechte am MYBPC3-Projekt gingen an DiNAQOR zurück – nun wird dringend ein neuer Investor gesucht.
MYBPC3-Gentherapie: Hoffnung mit ungewisser Zukunft
Lucie Carrier erhält weiterhin Anfragen von Unternehmen zu ihrem Mausmodell oder dem Gentherapie-Vektor. Doch eine berührte sie besonders: Eine Kinderkardiologin suchte verzweifelt nach einer Therapie für ein Baby mit MYBPC3-Mutationen, geboren Ende 2023.
Für Carrier ein Schock – sie konnte nicht helfen, weder mit dem von DiNAQOR/Biomarin entwickelten Produkt noch mit dem Produkt eines Wettbewerbers, TN-201 (Tenaya Therapeutics). Das erste war zu diesem Zeitpunkt nicht für die klinische Anwendung, das andere nicht für das Arzneimittel-Härtefall-Programm zugelassen. „Viele Firmen fürchten negative Publicity, falls behandelte Patienten versterben“, sagt sie. „Ich sehe das anders – denn diese Kinder können ohne Behandlung nicht überleben.“
30 Jahre sind vergangen, seit Carrier die erste MYBPC3-Mutation entdeckte, und zehn Jahre, seit ihr Team die Gentherapie in Mäusen erfolgreich testete. Sie hatte gehofft, längst Patienten behandeln zu können.
Doch die Zukunft ihrer MYBPC3-Gentherapie ist ungewiss. Ihr größtes Anliegen bleibt, die Aufmerksamkeit auf seltene Krankheiten zu lenken – in der Hoffnung, dass große Pharmakonzerne die Therapie weiterentwickeln und betroffenen Kindern eine neue Perspektive bieten.
