In dieser Studie, die in der Zeitschrift Hypertension veröffentlicht wurde, wurde der Beitrag der Cytochrom P450-(CYP450)-abgeleiteten Oxylipide zur Gefäßfunktion untersucht. Obwohl diese vasoaktiven Lipide seit über 30 Jahren erforscht werden, ist ihre Funktion aufgrund der Größe der CYP450-Superfamilie und des Fehlens spezifischer pan-CYP-Inhibitoren nur unvollständig bekannt. Um diese Einschränkungen zu überwinden, wurde eine Endothelzell-spezifische, Tamoxifen-induzierbare Knockout-Maus der Cytochrom-P450-Reduktase (ecPOR-/-) erzeugt, um alle mikrosomalen CYP450-Enzyme funktionell auszuschalten.
Die Forschenden fanden heraus, dass POR einen Einfluss auf den normalen Gefäßtonus hat, indem es die Aktivität der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) aufrechterhält. Darüber hinaus war die Produktion von Epoxyeicosatriensäuren (EETs) in der Aorta und der Lunge von ecPOR-/- reduziert, wie durch Lipidomics (LC-MS/MS) gemessen wurde.
Im Gegensatz dazu waren Prostanoide wie Thromboxan B2 und Prostaglandine (D2 und F2α) im Gewebe von ecPOR-/- im Vergleich zu Kontrollmäusen erhöht. Mechanistisch gesehen wurde durch die Inaktivierung der endothelialen CYP Arachidonsäure in Richtung Cyclooxygenasen (COX) umgelenkt. Dies verstärkte funktionell die Angiotensin-II-induzierte Hypertonie in vivo, wie wir durch COX-Hemmung mit Naproxen zeigen konnten: Dieser Wirkstoff verhinderte die Knockout-vermittelte Potenzierung der Bluthochdruckreaktion. Die Studie könnte daher dazu beitragen zu verstehen, warum bestimmte Polymorphismen des POR- und CYP-Systems mit kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht werden.
Link zur Publikation:
Loss of Endothelial Cytochrome P450 Reductase Induces Vascular Dysfunction in Mice (Malacarne et al., 2022)
