Postdoc Start-up Grant: Anpassung der interzellulären Kommunikation zur Verbesserung der Herzfunktion und der Reaktion auf Hypoxie

Eine effiziente Kommunikation zwischen Kardiomyozyten ist die Voraussetzung für die korrekte Leitung der elektrischen Signale, die synchronisierte Kontraktion und ihre koordinierte Reaktion auf physiologische Anforderungen. Sie hängt von Zellkontaktproteinen wie dem Coxsackievirus und Adenovirusrezeptor (CAR) ab, der nicht nur für die Virusaufnahme bei der Myokarditis, sondern auch für die richtige Entwicklung des Herzens, den Umbau und die atrioventrikuläre Leitung wichtig ist. CAR bildet Homo- und Heterodimere über die Glanzstreifen und ist mit dem Zytoskelett und dem AKT-Signalweg assoziiert. Das Verständnis seiner Rolle bei menschlichen Erkrankungen auf molekularer Ebene wurde durch den begrenzten Zugang zu seiner Proteinumgebung und durch das Fehlen funktioneller Assays zur Analyse seiner Rolle in der Endozytose, Signaltransduktion und Zellkommunikation beeinträchtigt. Das Ziel dieser Studie ist es zu bestimmen, wie CAR die Glanzstreifen kompartmentalisiert, um Arrhythmie zu verhindern, den Herzumbau zu verbessern und die Kommunikation in einer hypoxischen Umgebung zu erleichtern, um das Ergebnis nach einer Ischämie-Reperfusionsverletzung zu verbessern. Deshalb werden wir etablierte humane iPSC-abgeleitete Kardiomyozyten (iPSC-CM) verwenden, um i) die CAR-Proteinumgebung mit Hilfe eines etablierten Lokalisationsproteomik-Ansatzes zu charakterisieren, ii) die Rolle von CAR bei der Reaktion auf Hypoxie und Zelltod zu evaluieren und zu untersuchen, wie CAR Endozytose, Zellkontaktbildung und Signaltransduktion integriert. Wir sind zuversichtlich, die vorgeschlagenen Arbeiten in der geplanten Zeit abzuschließen, um die mechanistische Basis für zukünftige CAR-gerichtete Therapien zu schaffen.